Στοιχεία υποβολής περίληψης: 168 / Mar 17, 2025 @ 5:42 PM
Παρουσίαση: Προφορική ή Αναρτημένη
Πεδίο: Παχυσαρκία-Μεταβολισμός
Τίτλος: Γενετική προσέγγιση σε ασθενείς με νοσογόνο παχυσαρκία πρώιμης έναρξης και θεραπευτικές προκλήσεις.
Κείμενο:
Εισαγωγή και σκοπός: Η παχυσαρκία αν και θεωρείται πολυπαραγοντική νόσος με ισχυρή περιβαλλοντική επίδραση, στο 2-3% των περιπτώσεων υπάρχει γενετικό υπόστρωμα. Παιδιά με σοβαρή, πρώιμη παχυσαρκία πριν από την ηλικία των 5 ετών, συνοδευόμενη από ακραία επεισόδια υπερφαγίας πρέπει να διερευνώνται για μονογονιδιακές μορφές παχυσαρκίας. Το μονοπάτι MC4R (υποδοχέας μελανοκορτίνης-4) ελέγχει την ενεργειακή ομοιόσταση και διαταραχές της οδού μπορεί να εμπλέκονται σε μονογονιδιακή παχυσαρκία. Μεταλλάξεις της οδού MC4R περιλαμβάνουν μεταλλάξεις στα γονίδια που κωδικοποιούν τη λεπτίνη (Lep) και τον υποδοχέα της (LepR), την προ-οπιομελανοκορτίνη (POMC), τον MC4R, την prohormone convertase subtilisin/kexin type 1 (PCSK1), τον nuclear receptor coactivator 1 (NCOA1) και την πρωτεΐνη SH2B Adaptor Protein 1 (SH2B1). Σκοπός είναι η παρουσίαση τριών περιστατικών παιδιών με νοσογόνο, πρώιμης έναρξης παχυσαρκία και η διερεύνηση του γενετικού υποστρώματος της νόσου.
Ασθενείς και μέθοδοι: Πρόκειται για τρεις άρρενες ασθενείς ηλικίας 117/12, 810/12 και 93/12 ετών κατά την πρώτη τους επίσκεψη στις Ενδοκρινολογικές Μονάδες. Ελήφθη λεπτομερές οικογενειακό και ατομικό ιστορικό, πλήρης εργαστηριακός και απεικονιστικός έλεγχος. Εξαιτίας της πρώιμης έναρξης παχυσαρκίας σε ηλικία <5 ετών, ανθεκτικής σε διατροφικούς περιορισμούς και άσκηση ετέθη η υποψία μονογονιδιακής νόσου. Πραγματοποιήθηκε DNA ανάλυση με panel παχυσαρκίας με τεχνολογία αλληλούχισης επόμενης γενιάς (NGS).
Αποτελέσματα: Όλοι οι ασθενείς παρουσίασαν σοβαρή, πρώιμης έναρξης παχυσαρκία με υπερφαγία και λιπώδη διήθηση ήπατος. Από την πρώιμη νηπιακή ηλικία παρουσίαζαν έντονο ενδιαφέρον για λήψη τροφής, με σταδιακή αύξηση του δείκτη μάζας σώματος (BMI). Παρά τις προσπάθειες τροποποίησης του τρόπου ζωής (αλλαγή στις διατροφικές συνήθειες, άσκηση και ψυχολογική υποστήριξη), δεν παρατηρήθηκε βελτίωση του BMI. Στον πρώτο ασθενή ο γενετικός έλεγχος ανάδειξε πιθανά παθογόνο παραλλαγή NM_005912:exon1:c.380C>T:p.S127L στο γονίδιο MC4R που επιβεβαιώθηκε και στον πατέρα, ο οποίος εμφανίζει επίσης νοσογόνο παχυσαρκία. Πρόκειται για μια μη συνώνυμη παραλλαγή που έχει ταυτοποιηθεί σε ετεροζυγωτία σε παχύσαρκα άτομα, αλλά και σε άτομα με φυσιολογικό ΒΜΙ. Πιθανώς να διαταράσσει τη λειτουργία του MC4R, μεταβάλλοντας την έκφραση στην κυτταρική μεμβράνη και τις βιοφυσικές ιδιότητες της πρωτεΐνης. Στο δεύτερο παιδί ανιχνεύτηκε σε ετεροζυγωτία ο πολυμορφισμός rs17782313 NC_000018.9:g.57851097T>C στο γονίδιο MC4R. Ο συγκεκριμένος πολυμορφισμός είναι μια παραλλαγή που έχει συσχετιστεί με υπερινσουλιναιμία και αυξημένο κίνδυνο νοσογόνου παχυσαρκίας. Η διαταραχή του μεταγραφικού ελέγχου του MC4R έχει προταθεί ως ο πιθανός λειτουργικός μηχανισμός αυτής της παραλλαγής. Στο τρίτο παιδί ανιχνεύθηκε σε ετεροζυγωτία η παραλλαγή άγνωστης σημασίας (VUS) NM_003743.5: c.3954C>T p. (Thr1318=) στο γονίδιο NCOA1. Σε όλα τα παιδιά, η χορήγηση μετφορμίνης δεν βοήθησε στον έλεγχο της όρεξης ή του ΔΜΣ. Μετά τα αποτελέσματα των γενετικών εξετάσεων, θα ξεκινήσει η θεραπεία με σετμελανοτίδη, η οποία έχει έγκριση για παιδιά ηλικίας > 6 ετών με συνδρομική (σύνδρομο Bardet-Biedl) ή μονογονιδιακή παχυσαρκία σε έδαφος μεταλλάξεων των POMC, PCSK1 ή LEPR που εμπλέκονται στην υποθαλαμική οδό του MC4R. Πραγματοποιήθηκε in silico ανάλυση που επιβεβαίωσε την υψηλή και εκλεκτική συγγένεια της σετμελανοτίδης σε σχέση με την α-MSH με τους MC4R μεταλλαγμένους υποδοχείς.
Συμπεράσματα: Η μελέτη καταδεικνύει τη σημασία της γενετικής διερεύνησης των παιδιών με πρώιμης έναρξης, σοβαρή παχυσαρκία και υπερφαγία, επιτρέποντας την έγκαιρη επιλογή των κατάλληλων θεραπευτικών προσεγγίσεων, την πρόληψη των συνεπειών της παχυσαρκίας και την παροχή γενετικής συμβουλευτικής.
Σημειώσεις: