Στοιχεία υποβολής περίληψης: 200 / Mar 18, 2025 @ 8:27 AM
Παρουσίαση: Προφορική
Πεδίο: Παχυσαρκία-Μεταβολισμός
Τίτλος: Η καναγλιφλοζίνη οδηγεί σε μειωμένη πρόσληψη βάρους, προκαλεί αλλαγές στο μικροβίωμα και στο μεταγραφικό προφίλ και αυξάνει την επιβίωση σε υγιή αρσενικά ποντίκια C57BL6J.
Κείμενο:
Σκοπός: Δεδομένου ότι οι SGLT2i προκαλούν γλυκοζουρία και επάγουν ένα μεταβολικό προφίλ που μιμείται τη νηστεία, υποθέσαμε ότι η χρήση τους σε υγιή ποντίκια θα αυξήσει την επιβίωση όπως έχει δειχθεί στο παρελθόν ότι συμβαίνει με τις υποθερμιδικές δίαιτες.
Υλικό: Υγιή ενήλικα C57BL6J αρσενικά ποντίκια 4 μηνών σιτίστηκαν με κανονική τροφή (control, n=83) ή με τροφή εμπλουτισμένη με 200 mg/kg καναγλιφλοζίνη (Cana, n=92) και παρακολουθήθηκαν μέχρι το φυσιολογικό τέλος της ζωής τους. Σε ηλικία 17 μηνών έγινε συλλογή κοπράνων από τα ποντίκια με σκοπό την ανάλυση του μικροβιώματος. Μια μικρότερη ομάδα ποντικιών (n=11 control, n=12 καναγλιφλοζίνη) παρακολουθήθηκαν για 4 μήνες και έγινε ευθανασία για συλλογή ιστών (ήπαρ, νεφρός, καρδιά, λευκός λιπώδης ιστός) με σκοπό την αλληλούχιση RNA και τον έλεγχο της διαφορικής έκφρασης γονιδίων.
Μέθοδοι: Για την ανάλυση της επιβίωσης των ποντικιών χρησιμοποιήθηκαν καμπύλες Kaplan-Meier και η στατιστική ανάλυση έγινε με Log‐rank (Mantel‐Cox) test. Ως δείκτης γήρανσης ελέγχθηκαν οι φακοί των οφθαλμών των ποντικιών. Σε κάθε οφθαλμό αποδόθηκε ένα σκορ από 0 (απουσία καταρράκτη) μέχρι 5 (απόλυτη αδιαφάνεια με εμφάνιση σαν λευκό μάρμαρο). Αν οι δύο οφθαλμοί είχαν διαφορετικό σκορ, καταγραφόταν το υψηλότερο σκορ. Ο χαρακτηρισμός του μικροβιώματος έγινε με την απομόνωση βακτηριακού 16S rRNA από τα κόπρανα και αλληλούχισή του. RNA απομονώθηκε από τους ιστούς και πραγματοποιήθηκε αλληλούχιση με την τεχνολογία BRB-Seq. Στη συνέχεια με τη χρήση του DeSeq 2 έγινε ανάλυση της διαφορικής έκφρασης των γονιδίων σε κάθε ιστό μεταξύ των ποντικιών που έλαβαν καναγλιφλοζίνη και αυτών που δεν έλαβαν.
Αποτελέσματα: Τα ποντίκια που λάμβαναν καναγλιφλοζίνη έπαιρναν λιγότερο βάρος με την πάροδο του χρόνου. Για παράδειγμα στην ηλικία των 10 μηνών το σωματικό βάρος των control ποντικιών ήταν υψηλότερο (means ± SEM : 33.1 ± 0.26 g) από το σωματικό βάρος των ποντικιών υπό καναγλιφλοζίνη (means ± SEM: 31.4± 0.21 g; p<0.01). Η ανάπτυξη καταρράκτη ελέγχθηκε στην ηλικία των 14 μηνών και δε βρέθηκε στατιστικά σημαντική διαφορά στις δύο ομάδες. Οι καμπύλες επιβίωσης των δύο ομάδων ξεχώρισαν σημαντικά με τη διάμεση επιβίωση των control να είναι 107,5 εβδομάδες έναντι 112,5 εβδομάδων της ομάδας υπό καναγλιφλοζίνη (p=0,011). Η διαφορά αυτή των 5 εβδομάδων είναι σημαντική καθώς θα αντιστοιχούσε σε μια υποτιθεμένη διαφορά 4 ετών στην επιβίωση των ανθρώπων. Σε επίπεδο μικροβιώματος παρατηρήθηκαν διαφορές στην ποικιλότητα και στην ποσότητα των βακτηριακών ειδών μεταξύ των δύο ομάδων στα ποντίκια ηλικίας 17 μηνών με την καναγλιφλοζίνη να ευοδώνει ένα μικροβίωμα που συσχετίζεται με αυξημένη επιβίωση σε παλαιότερες μελέτες με θερμιδικό έλλειμμα. Τέλος η ανάλυση των μοριακών μονοπατιών στους ιστούς που ελέγχθηκαν έδειξε ότι η καναγλιφλοζίνη ευοδώνει ένα μεταγραφικό προφίλ που σχετίζεται με μειωμένη φλεγμονή και οξειδωτικό στρες μεταξύ άλλων κυτταροπροστατευτικών μονοπατιών.
Συμπέρασμα: Η παρούσα μελέτη αναδεικνύει το ευεργετικό αποτέλεσμα των SGLT2i στην επιβίωση. Αξίζει να σημειωθεί ότι η καναγλιφλοζίνη αναστέλλει και μερικώς τον SGLT1. Οι ακριβείς μηχανισμοί που οδηγούν σε αυτήν την αυξημένη επιβίωση δεν είναι διασαφηνισμένοι αλλά είναι εμφανές ότι η καναγλιφλοζίνη επάγει αλλαγές στο μικροβίωμα και στο προφίλ έκφρασης των mRNA που φαίνεται να ευοδώνουν κυτταροπροστατευτικά προγράμματα στο κύτταρο.
Σημειώσεις: